Неоадъювантная химиотерапия

Эпидемиология и факторы риска
Классификация
Диагностика и стадирование
Рецидив после лечения рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой
Неоадъювантная химиотерапия
Радикальные операции и методы деривации мочи
Нерезектабельные опухоли
Неоадъювантная лучевая терапия при инвазивном раке мочевого пузыря
Операции с сохранением мочевого пузыря при локализованной опухоли
Дистанционная лучевая терапия
Химиотерапия
Мультимодальная стратегия сохранения мочевого пузыря
Метастатическая болезнь
Качество жизни
Наблюдение

Стандартом лечения инвазивного рака мочевого пузыря (ИРМП) является выполнение радикальной цистэктомии. Однако данный «золотой стандарт» обеспечивает 5-летнюю выживаемость только у 50% больных [1-5]. В связи с этим, начиная с 1980-х годов, для улучшения подобных неудовлетворительных результатов используют периоперационную ХТ.

Неоадъювантная химиотерапия (ХТ), т.е. ХТ, которую проводят пациентам с операбельным переходно-клеточным РМП до выполнения запланированного хирургического лечения, имеет ряд преимуществ.

Преимущества неоадъювантной ХТ:

• ее назначение на ранних этапах, когда, как предполагается, вероятность распространения микрометастазов низкая;

• потенциальное отражение чувствительности к химиопрепаратам in vivo;

• считается, что переносимость ХТ до выполнения цистэктомии лучше, чем после ее осуществления;

• гипотетически пациенты с микрометастазами могут давать ответ на неоадъювантную терапию, после которой определяются благоприятные патологические характеристики, преимущественно в виде отсутствия поражения лимфатических узлов и отрицательного края резекции.

Недостатки неоадъювантной ХТ:

• при стадировании, которое осуществляют с помощью методов КТ и МРТ, могут иметь место гипер- и гиподиагностика, при этом только у 70% пациентов выставляется правильная стадия [6, 7]. Вследствие этого возможно назначение избыточного лечения;

• выполнение отсроченной цистэктомии может ухудшить результаты лечения больных с нечувствительными к проведению химиотерапии опухолями [8, 9].

Следует принимать во внимание тот факт, что побочные эффекты неоадъювантной химиотерапии могут привести к возникновению послеоперационных осложнений. В проведенном рандомизированном исследовании в обеих группах (с неоадъювантной ХТ и без нее) была зарегистрирована одинаковая частота развития послеоперационных осложнений III–IV степени [10]. Тем не менее, как правило, в группе ХТ чаще наблюдались дооперационная анемия и невропатия. По результатам объединенных исследований NCS1 и NCS2, проведенных Nordic collaborative group (n = 620), установлено, что применение неоадъювантной ХТ не способствовало снижению числа проводимых цистэктомий. Анализ, выполненный в соответствии с исходно назначенным лечением, показал, что цистэктомия проводилась 86% больным экспериментальной группы и 87% – контрольной. В целом из 306 пациентов экспериментальной группы, которые подверглись цистэктомии, 218 (71%) – получили все 3 курса ХТ. Еще 23 пациента прошли 1 или 2 курса, а 3 больных получали менее 75% дозы цисплатина. В итоге неоадъювантное лечение в том или ином виде было проведено 78% пациентов [11].

В результате проведения ряда рандомизированных исследований III фазы, посвященных вопросу о влиянии неоадъювантной ХТ на улучшение выживаемости, получены противоречивые данные [12–28]. Критериями включения в исследования являлись возраст более 70 лет, показатель общего состояния по шкале ECOG 0-I и клиренс креатинина более 50–60 мл/мин. Выбор именно этих критериев был связан с характером ХТ (применяли монотерапию цисплатином или цисплатинсодержащие комбинации химиопрепаратов).

Различия в планах исследований были связаны в основном с характером химиотерапии (монотерапия цисплатином или цисплатинсодержащие комбинации) и числом запланированных курсов. Со статистической точки зрения, исследования различались размерами выборки, характеристиками пациентов (например, допускалось клиническое стадирование критерия Т) и методами радикального лечения (цистэктомия и/или лучевая терапия).

Несмотря на проведение значительного числа рандомизированных исследований, было выполнено 3 метаанализа, посвященных решению важного вопроса: влияет ли неоадъювантная химиотерапия на увеличение продолжительности жизни? [29–31]

• В 1-й метаанализ, опубликованный в2003 г. [29], вошло 10 рандомизированных исследований (за исключением результатов исследования INT-0080 [20]). В нем было показано снижение риска возникновения смерти на 13%, что эквивалентно абсолютному преимуществу в 5% через 5 лет (общая выживаемость увеличилась с 45 до 50%).

• Второй метаанализ, вышедший в2004 г. [30], включил данные по общей выживаемости 2605 больных 11 из 16 рандомизированных исследований. Было обнаружено статистически значимое снижение риска возникновения смерти (на 10%), что соответствует абсолютному улучшению общей выживаемости на 5% (с 50 до 55%).

• В последнем метаанализе, опубликованном в 2005 г. [32], с обновленными данными по индивидуальной продолжительности жизни больных из 11 рандомизированных исследований (n = 3005) также наблюдалось статистически значимое увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию. Результаты этого анализа подтвердили ранее опубликованные данные – абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости на 5%. В объединенном скандинавском исследовании было выявлено улучшение 5-летней общей выживаемости на 8%, а в подгруппе больных со стадией Т3 – на 11%, т. е. 9 пациентов нуждались в проведении лечения [26].

Известно, что применение цисплатинсодержащих схем ХТ в сочетании хотя бы с одним другим химиопрепаратом сопровождается более значимым эффектом [29, 31]; исследовали следующие режимы: MVA(E)C, CMV, CM, цисплатин/адриамицин, цисплатин/5-фторурацил и CarboMV.\

В настоящее время пока остается невыясненным, являются ли современные режимы ХТ более эффективными. Аксиомой служит то, что при небольших опухолях (Т2) число микрометастазов меньше, чем при более распространенных (Т3b–Т4b). При опухолях Т4 часто отмечается клиническая недооценка стадии, так как после выполнения цистэктомии при таких распространенных опухолях в материале часто выявляют макрометастатические узлы [32].

Последние данные свидетельствуют в поддержку проведения неоадъювантной ХТ больным с Т2b–Т3b опухолями (ранее классифицировавшимися как Т3), которая, как было показано, обеспечивает небольшое, но статистически значимое преимущество в отношении длительной выживаемости и снижения стадии заболевания.

Выводы

Выводы УД
Применение неоадъювантной цисплатинсодержащей комбинированной ХТ способствует улучшению общей 5-летней выживаемости на 5–7 % вне зависимости от вида лечения
Использование неоадъювантной ХТ имеет ограничение в отношении отбора пациентов, вида хирургического вмешательства и комбинации химиопрепаратов  

УД – уровень доказательности

Рекомендации

Рекомендации СР
Проведение неоадъювантной комбинированной цисплатинсодержащей ХТ показано больным ИРМП независимо от последующего лечения А
Неоадъювантную терапию не рекомендуется проводить больным с ECOG > 2 и/или при нарушении функции почек В

СР – степень рекомендации

Литература

1. Stein JP, Skinner DG. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: long-term results of a standard procedure. World J Urol 2006 Aug;24(3):296–304.

2. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 2001 Sep;19(3):666–75.

3. Dalbagni G, Genega E, Hashibe M, et al. Cystectomy for bladder cancer: a contemporary series. J Urol 2001 Apr;165(4):1111–6.

4. Bassi P, Ferrante GD, Piazza N, et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. J Urol 1999 May;161(5):1494–7.

5. Ghoneim MA, el-Mekresh MM, el-Baz MA, et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1,026 cases. J Urol 1997 Aug;158(2):393–9.

6. Sternberg CN, Pansadoro V, Calabrò F, et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer 2003 Apr;97(7):1644–52.

7. Herr HW, Scher HI. Surgery of invasive bladder cancer: is pathologic staging necessary? Semin Oncol 1990 Oct;17(5):590–7.

8. Sánchez-Ortiz RF, Huang WC, Mick R, et al. An interval longer than 12 weeks between the diagnosis of muscle invasion and cystectomy is associated with worse outcome in bladder carcinoma. J Urol 2003 Jan;169(1):110–5.

9. Stein JP. Contemporary concepts of radical cystectomy and the treatment of bladder cancer. J Urol 2003 Jan;169(1):116–7.

10. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003 Aug;349(9):859–66.

11. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004 Mar;45(3):297–303.

12. Wallace DM, Raghavan D, Kelly KA, et al. Neo-adjuvant (pre-emptive) cisplatin therapy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 1991Jun;67(6):608–15.

13. Font A, Saladie JM, Carles J, et al. Improved survival with induction chemotherapy in bladder cancer: preliminary results of a randomized trial. Ann Oncol 1994;5:71, abstr 355.

14. Martínez-Piñeiro JA, Gonzalez Martin M, Arocena F, et al. Neoadjuvant cisplatin chemotherapy before radical cystectomy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective randomized phase III study. J Urol 1995 Mar;153(3 Pt2):964–73.

15. Rintala E, Hannisdahl E, Fosså SD, et al. Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: a randomized study. Nordic Cystectomy Trial I. Scand J Urol Nephrol 1993;27(3):355–62.

16. Malmström PU, Rintala E, Wahlqvist R, et al. Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial I. The Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group. J Urol 1996 Jun;155(6):1903–6.

17. [No authors listed] Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for Muscleinvasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet 1999 Aug;354(9178):533–40.

18. Hall R. Updated results of a randomised controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate(m) and vinblastin (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:178A, abstr 710.

19. Bassi PG, Cosciani S, Lembo A, et al . Neoadjuvant M-VAC chemotherapy of invasive bladder cancer: The G.U.O.N.E. multicenter phase III trial. Eur Urol 1998 (Suppl);33:142, abstr 567.

20. Sherif A, Rintala E, Mestad O, et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Neoadjuvant cisplatinmethotrexate chemotherapy for invasive bladder cancer –Nordic cystectomy trial 2. Scand J Urol Nephrol 2002;36(6):419–25.

21. Sengeløv L, von der Maase H, Lundbeck F, et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and methotrexate in patients with muscle-invasive bladder tumours. Acta Oncol 2002;41(5):447–56.

22. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003 Aug;349(9):859–66.

23. Italian Bladder Cancer Study Group (GISTV). Neoadjuvant treatment for locally advanced bladder cancer: a randomized prospective clinical trial. J Chemother 1996;8 (suppl 4):345–6.

24. Orsatti M, Curotto A, Canobbio L, et al. Alternating chemo-radiotherapy in bladder cancer: a conservative approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 Aug;33(1):173–8.

25. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 1998 Nov;16(11):3576–83.

26. Marcuello E TJ, Villavicencio H, Algaba F, et al. A phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NCT) in patients (PTS) with invasive bladder cancer (IBC). Preliminary results: NCT improves pathological complete response rate. Eur J Cancer 1995;31A:S241, abstr 1155.

27. Cannobio L CA, Boccardo F, Venturini M, et al. A randomized study between neoadjuvant chemoradiotherapy (CT-RT) before radical cystectomy and cystectomy alone in bladder cancer. A 6 year follow-up. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:245, abstr 654.

28. Abol-Enein H E-MM, El Baz M, Ghoneim MA. Neo-adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive transitional bladder cancer. A controlled prospective randomized study. Br J Urol 1997;79 (Suppl 4):174.

29. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003 Jun;361(9373):1927–34.

30. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Genitourinary Cancer Disease Site Group, Cancer Care Ontario Program in Evidence-based Care Practice Guidelines Initiative. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2004 Feb;171(2 Pt1):561–9.

31. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005 Aug;48(2):202–6.

32. Sherif A HL, Rintala E, Mestad O, et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Downstaging and pathoanatomical outcome following neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy for muscle-invasive bladder carcinoma: An analysis of selected patients from two combined randomized prospective Nordic trials. Urology 2006;68 (Suppl 1):137, MP-1307.

 

Клинические рекомендации Европейской Ассоциации Урологов (EAU), 2011

A. Stenzl (председатель), J.A. Witjes (вице-председатель), N.C. Cowan, M. De Santis, M. Kuczyk, T. Lebret, A.S. Merseburger, M.J. Ribal, A. Sherif

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: И.Г. Русаков

Задать вопрос