Метастатическая болезнь

Эпидемиология и факторы риска
Классификация
Диагностика и стадирование
Рецидив после лечения рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой
Неоадъювантная химиотерапия
Радикальные операции и методы деривации мочи
Нерезектабельные опухоли
Неоадъювантная лучевая терапия при инвазивном раке мочевого пузыря
Операции с сохранением мочевого пузыря при локализованной опухоли
Дистанционная лучевая терапия
Химиотерапия
Мультимодальная стратегия сохранения мочевого пузыря
Метастатическая болезнь
Качество жизни
Наблюдение

Приблизительно у 30% больных переходно-клеточным раком определяется инвазия опухоли в мышечный слой; у половины развивается рецидив после выполнения радикальной цистэктомии, что определяется морфологической стадией первичной опухоли и состоянием регионарных ЛУ.

Местные рецидивы составляют 30% от числа всех рецидивов, тогда как большинство из них представлено отдаленными метастазами. Около 10–15% пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы [1]. До разработки эффективных схем ХТ медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3–6 месяцев [2].

Прогностические факторы и выбор терапии

РМП относится к химиочувствительным опухолям. Уровень объективных ответов различается в зависимости от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. Выявлены прогностические факторы, влияющие на объективный ответ и выживаемость. При многофакторном анализе в качестве независимых факторов, негативно влияющих на общую выживаемость после проведения лечения по схеме MVAC, выделены статус по шкале Карновского > 80% и наличие висцеральных метастазов. Эти так называемые прогностические факторы Байорина (Bajorin) [3] также работают и при использовании современной ХТ [4, 5] и являются ключевыми для оценки результатов исследований II фазы, а также факторами стратификации для исследований III фазы [6, 7]. В дальнейшем было установлено прогностическое влияние уровня щелочной фосфатазы и числа зон, пораженных метастазами (> 3 или ≤ 3) [8]. При проведении ретроспективного анализа в качестве независимых факторов, предсказывающих низкую выживаемость у пожилых пациентов, были выделены статус ECOG 2–3 и уровень гемоглобина < 10 мг/дл [9]. Возраст не оказывал влияния ни на объективный ответ, ни на переносимость ХТ [9].

Сопутствующие заболевания у пациентов с метастатической болезнью

Сопутствующие заболевания определяются как наличие ≥ 1 заболевания помимо основного. У больных раком также в среднем определяется 3 сопутствующих заболевания, и это скорее правило, чем исключение. Встречаемость и распространенность сопутствующих заболеваний возрастают с возрастом. Тем не менее, несмотря на большое значение сопутствующих заболеваний, им не уделяется значительного внимания в клинических исследованиях, медицинской статистике и клинической практике [10]. Сопутствующие заболевания – важный прогностический фактор клинического исхода [11]. Во множестве публикаций подтверждена их прогностическая значимость в показателях 1–5-летней выживаемости, что ранее было справедливым только в отношении возраста и пола.

Автор Число больных Сопутствующие заболевания Смертность
Charlson [12] 218 + 5-летняя
Inouye [13] 318 + 2-летняя
Lee [14] 8009 + 4-летняя
Walter [15] 1427 + 1-летняя

Число сопутствующих заболеваний растет с возрастом, однако он не всегда коррелирует с функциональными отклонениями. Физиологические нарушения значительно варьируют от пациента к пациенту. Существует несколько критериев для наиболее эффективного отбора пациентов [9], потенциально «подходящих» или «не подходящих» для проведения ХТ. Возраст не относится к данным критериям. Группа EORTC провела 1-е рандомизированное исследование II–III фазы для пациентов с переходно-клеточным раком, «не подходящих» для ХТ [16]. Критериями для определения «подходящих» и «неподходящих» пациентов были:

– «подходящие» – СКФ > 60 мл/мин и общее состояние по шкале ECOG 0–1;

– «неподходящие» – СКФ < 60 мл/мин и/или общее состояние по шкале ECOG 2.

Кроме нарушения функции почек и снижения показателя общего состояния по шкале ECOG к сопутствующим заболеваниям, при которых цисплатин применяется с осторожностью или противопоказан, относятся сердечно-сосудистые заболевания, хроническая сердечная недостаточность, нейропатия и тяжелый пресбиакузис. Более 50% больных уротелиальным раком ХТ на основе цисплатина не подходит [17–20].

Отбор пациентов для проведения системной ХТ – ключевой фактор в лечении не только больных с опухолями мочевой системы. Существуют различные инструменты, однако с их помощью пока невозможно разрешить эту дилемму. Общее состояние по шкале ECOG – недостаточно точный критерий, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Установлено, что для определения функционального статуса большей чувствительностью обладает всестороннее обследование пожилых (CGA), чем просто оценка врача [21]. CGA наиболее вероятно принесет пользу, но пока что она не утверждена для применения у пациентов с уротелиальным раком. Шкала Чарльсона не используется в качестве стандартной шкалы для оценки сопутствующих заболеваний. Оценка функции почек имеет неоценимое значение у пациентов с уротелиальным раком. Клиренс креатинина, рассчитанный по современным формулам у пациентов > 65 лет, как правило, ниже, чем измеренный клиренс [17, 22]. CGA включает оценку функционального статуса, сопутствующих заболеваний, социально-экономического статуса, когнитивных функций, эмоционального восприятия, применяемых лекарственных препаратов, питания и синдрома старения [23].

Несмотря на явные преимущества этого инструмента (описание физиологического старения, определение обратимых проблем и состояний, оценка когнитивных функций), недостатком, препятствующим его широкому внедрению в клиническую практику, является то, что он требует интенсивной работы (и по времени, и по необходимости вовлечения специалистов). Данный инструмент может потенциально стать основой для более удобной, точной анкеты. Однако перед тем, как рекомендовать его для стандартного применения, необходимо подтверждение его эффективности в исследованиях.

Монохимиотерапия

Обнаружены различия в объективном ответе на проведение ХТ 1-й линии 1 препаратом: 12% – при терапии цисплатином (сопоставимо с MVAC) [7], 12% – карбоплатином [24], 42% – паклитакселом [25], 31% – доцетакселом [26], 29% – метотрексатом, 19% – адриамицином, 15% – эпирубицином, 13% – митомицином С, 35% – 5-фторурацилом, 14% – винбластином, 29% – ифосфамидом, 8% – циклофосфамидом [27, 28]. В крупных исследованиях II фазы назначение гемцитабина как в 1-й, так и во 2-й линиях терапии сопровождалось получением наиболее устойчивых результатов: уровень объективного ответа составил 25% [29–36].

Ответ на ХТ 1 препаратом, как правило, непродолжителен, частота получения полного ответа на терапию низка, а полные эффекты редки. Следует отметить отсутствие сообщений о длительных периодах времени без прогрессирования при проведении ХТ 1 препаратом. Медиана общей выживаемости у таких больных составляет 6–9 месяцев. Больные с общим состоянием по шкале ВОЗ 3–4 независимо от наличия дополнительных негативных прогностических факторов не испытывают улучшения от назначения им комбинированной ХТ. Наиболее адекватным подходом для этой группы пациентов является проведение им поддерживающего лечения (симптоматическая терапия) или, как максимум, ХТ 1 препаратом.

Стандартная химиотерапия 1-й линии у больных без противопоказаний

Использование цисплатинсодержащих комбинаций химиопрепаратов является стандартом лечения, начиная с конца 80-х годов прошлого столетия. Режим MVAC оказался эффективнее монотерапии цисплатином и режима CISCA [7, 37], а также (как недавно установлено) режима цисплатин/доцетаксел [38]. Применение схем MVAC и GC способствует увеличению медианы общей выживаемости до 14,8 и 13,8 мес соответственно [39–41]. Тем не менее более низкая токсичность GS приводит к тому, что GS все чаще становится новым стандартным режимом [41]. Не выявлено превосходства ни одной из этих 2 комбинаций, однако, несмотря на то что тестирование их равнозначности не проводили, уровни получения объективных ответов составили 46 и 49% для MVAC и GC соответственно. Показатели долгосрочной выживаемости также подтверждают эквивалентность этих режимов [8]. Основное различие между описанными схемами заключается в переносимости данных режимов: GC менее токсичен [41], а MVAC лучше переносится при использовании его в сочетании с препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) [38, 42].

Высокодозный режим MVAC с поддержкой ГКСФ менее токсичен и более эффективен, чем стандартная схема MVAC, в переводе на интенсивность доз препаратов, в отношении объективных эффектов и уровня 2-летней общей выживаемости. Тем не менее значимые отличия медианы выживаемости между этими режимами отсутствуют [43, 44].

Применение цисплатинсодержащей комбинированной ХТ продемонстрировало хорошие результаты при любой распространенности опухолевого процесса, однако наибольшая эффективность отмечалась при поражении регионарных ЛУ. При проведении ХТ по схеме MVAC в классическом и высокодозном режимах у пациентов с поражением забрюшинных ЛУ положительный эффект был достигнут в 66 и 77% случаев, а при наличии отдаленных метастазов – в 29 и 33% соответственно [43].

Распространенность опухолевого процесса также влияет на показатели отдаленной выживаемости. При поражении только ЛУ 5-летняя выживаемость составила 20,9%, тогда как при наличии висцеральных метастазов – только 6,8% [8].

Изучение дальнейшей интенсификации режимов продолжается путем применения новых триплетов, доз препаратов, способа их введения наряду с добавлением таргетных препаратов. Эти подходы следует пока оставить в рамках исследований и не использовать в клинической практике [45, 46].

Химиотерапия с включением карбоплатина у больных без противопоказаний

Эквивалентность схем с включением карбоплатина и цисплатинсодержащих комбинаций не доказано. Однако, вероятно, эффективность 1-й схемы ниже, поэтому она не должна рассматриваться как равноценная цисплатинсодержащей схеме и не может считаться стандартом терапии. Единственное рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивали схемы паклитаксел/карбоплатин и MVAC, было прекращено досрочно, так как при проведении карбоплатинсодержащего режима отмечался слишком низкий уровень ответа – только 28,2%. Таким образом, нет доказательств того, что этот дуплет может обладать достаточной эффективностью в 1-й линии ХТ [47].

В исследованиях II фазы, посвященных сравнению различных комбинаций с карбоплатином или цисплатином, зарегистрированы более низкий уровень ответа и более низкая общая выживаемость в группах карбоплатина [48–50].

Неплатиновые комбинации химиотерапии

Использование комбинации гемцитабина и паклитаксела в различных режимах изучалось как в 1-й, так и во 2-й линиях терапии. За исключением серьезной легочной токсичности, отмеченной при еженедельном назначении обоих препаратов, эта комбинация показала хорошую переносимость и обеспечила достижение объективного ответа на уровне 38–60% в обеих линиях ХТ. Из-за отсутствия рандомизированного сравнения стандартной цисплатинсодержащей ХТ с неплатиновой комбинацией последняя не рекомендуется к применению в 1-й линии у больных, не имеющих противопоказаний к проведению ХТ [36, 51–57].

Химиотерапия у больных с противопоказаниями

До 50% больных противопоказано проведение ХТ с включением цисплатина либо по причине тяжелого общего состояния и/или недостаточной функции почек, либо из-за наличия у них сопутствующей патологии, препятствующей проведению гипергидратации [58, 59]. Организация EORTC недавно провела 1-е рандомизированное исследование II–III фазы в этой области, в котором сравнивали эффективность схем метотрексат/карбоплатин/винбластин (M-CAVI) и карбоплатин/гемцитабин (Carbo/Gem) у больных, имеющих противопоказания к назначению цисплатина. Оба режима были активными. Острая токсичность тяжелой степени развилась у 13,6% пациентов, получавших схему Carbo/Gem, и 23% больных, получавших схему M-CAVI, при этом показатели общего ответа составили 42 и 30% соответственно. Последующий анализ показал, что у пациентов с показателем общего состояния по шкале ECOG 2 и нарушением функции почек проведение комбинированной ХТ дает ограниченный эффект [60]. Показатели общего ответа и острой токсичности тяжелой степени составили по 26% для 1-й группы и 20 и 24% – для 2-й [60]. Данные результаты подтверждены в последних исследованиях III фазы.

Вторая линия химиотерапии

На сегодняшний день данные по 2-й линии ХТ варьируют, а прогностические факторы в этой области не определены. К предполагаемым прогностическим факторам относят характер 1-й линии ХТ (периоперационная/отсроченная), предшествующую чувствительность к химиопрепаратам, время до развития рецидива после терапии 1-й линии, наличие висцеральных метастазов, общее состояние и прогностические факторы Байорина. До недавнего времени стандартная схема ХТ в данных условиях была не определена. Повторное назначение ХТ через ≥ 12 мес после достижения эффекта от предыдущего курса является оправданной тактикой.

По данным небольших исследований II фазы, объективный ответ на ХТ 2-й линии паклитакселом (еженедельно), доцетакселом, оксалиплатином, ифосфамидом, топотеканом, лапатинибом, гефитинибом и бортезомибом находится в пределах 0–13% [61–69]. Несмотря на то что при использовании гемцитабина во 2-й линии ХТ также был продемонстрирован прекрасный результат [29, 33–36], большинство больных уже получали этот препарат в схемах 1-й линии терапии.

При применении пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 каждые 3 нед в исследовании II фазы получены обнадеживающие результаты: объективный ответ отмечен у 28% больных, наблюдалась умеренная токсичность при дополнительном назначении витамина В12, фолиниевой кислоты и профилактическом назначении дексаметазона [70]. Однако прекрасные показатели объективного ответа не были подтверждены в другом исследовании с меньшей выборкой пациентов [71].

Объективный ответ при назначении паклитаксела/гемцитабина зарегистрирован у 38–60% больных, что обусловлено эффектом предшествующей терапии и наличием или отсутствием показаний к проведению ХТ 1-й линии. К сожалению, не проводилось ни одного качественного рандомизированного исследования III фазы по оценке полученных результатов при использовании данной комбинации во 2-й линии терапии [2, 52, 56].

Применение винфлунина, нового препарата 3-го поколения группы винкалкалоидов, сопровождалось достижением объективного ответа на уровне 18%, а показатель стабилизации заболевания равнялся 67% [72]. Недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы, в котором сравнивали эффективность применения винфлунина в сочетании с поддерживающей терапией и только поддерживающей терапии у пациентов с рецидивом после комбинированной ХТ 1-й линии с препаратами платины при метастатической болезни [73]. В исследовании были показаны небольшая эффективность (объективный ответ – 8,6%), клинический эффект, хорошие показатели безопасности и самое главное – преимущество в выживаемости при использовании винфлунина, которое было статистически значимым в группе больных, отвечающих критериям включения (но не в общей выборке). В отношении терапии 2-й линии при распространенном или метастатическом переходно-клеточном раке в этой работе представлены наиболее достоверные данные среди всех проведенных ранее исследований. В настоящее время винфлунин – единственный препарат 2-й линии, эффективность которого подтверждена; все другие препараты следует применять только в рамках клинических исследований.

Заболевание с небольшим распространением и оперативное лечение после химиотерапии

При назначении цисплатинсодержащей ХТ больным с метастазами только в регионарных ЛУ, находящимся в удовлетворительном общем состоянии и имеющим адекватную функцию почек, можно достичь прекрасного уровня ответа, в том числе высокой частоты полных эффектов, при этом у 20% пациентов наблюдается длительная выживаемость без прогрессирования [8, 44, 74, 75]. Миграция стадии может играть роль в получении этих положительных результатов.

Ретроспективное исследование по удалению резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта показало, что выполнение данных операций может способствовать увеличению безрецидивной выживаемости у отобранных пациентов [76–78].

Бисфосфонаты

По данным проведенных исследований, метастатическое поражение костей (МПК) отмечается у 30–40% больных распространенным/метастатическим переходно-клеточным раком [79]. Костные осложнения, развивающиеся вследствие наличия МПК, сопровождаются сильными болями и ухудшением качества жизни, а также связаны с высоким уровнем смертности [80]. Применение бисфосфонатов позволяет уменьшить и отсрочить возникновение костных осложнений, вызванных развитием метастазов, благодаря сдерживанию резорбции кости. Таким образом, пациентам с МПК независимо от вида рака рекомендуется назначать лечение бисфосфонатами [80].

В настоящее время положительный эффект применения золедроновой кислоты при лечении костных метастазов у больных переходно-клеточным раком был продемонстрирован только в 1 рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы, результаты которого опубликованы, но ещё не подтверждены другими исследователями. У больных переходно-клеточным раком, получавших лечение золедроновой кислотой, отмечалось снижение частоты развития костных осложнений, улучшение качества жизни и показателей однолетней выживаемости. Золедроновая кислота – единственный бисфосфонат, который подвергался исследованиям [81] и эффективность применения которого в лечении МПК у больных всеми видами рака была подтверждена. Бисфосфонаты рекомендуется назначать в сочетании с кальцием и витамином D. Дозировку следует определять в соответствии с официальными рекомендациями и с учетом выявленных нарушений [80].

Выводы и рекомендации

Выводы УД
Общее состояние, наличие или отсутствие висцеральных метастазов являются независимыми факторами прогноза выживаемости. Эти факторы так же важны, как и тип назначаемой ХТ 3
Применение цисплатинсодержащих комбинаций позволяет достичь медианы выживаемости равной 14 мес, при этом у 15% больных, имеющих метастазы в регионарные ЛУ и находящихся в удовлетворительном общем состоянии, наблюдаются высокие показатели безрецидивной выживаемости 1b
Ответ на проведение ХТ 1 препаратом, как правило, является незначительным и непродолжительным 2a
Комбинации с включением карбоплатина менее эффективны по сравнению с комбинациями с включением цисплатина как в отношении объективного ответа, так и касательно общей выживаемости 2a
При использовании неплатиновых комбинаций как в 1-й, так и во 2-й линиях ХТ наблюдается приемлемая эффективность, однако отсутствуют сравнения эффективности применения данных комбинаций и проведения стандартного лечения у больных без противопоказаний и у пациентов, находящихся в тяжелом состоянии 2a
В настоящее время стандартной ХТ для лечения распространенного или метастатического переходно-клеточного рака у больных с противопоказаниями не существует 2b
Винфлунин – единственный препарат 2-й линии, эффективность которого является подтвержденной 1b
Удаление резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта ХТ может способствовать увеличению безрецидивной выживаемости 3
Золедроновая кислота – единственный бисфосфонат, который подвергался исследованиям и эффективность применения которого в лечении МПК у больных всеми видами рака, в том числе переходно-клеточным, была подтверждена, поскольку было доказано, что она позволяет уменьшить и отсрочить развитие костных осложнений, вызванных наличием метастазов 2a

УД – уровень доказательности

Рекомендации СР
Факторы прогноза должны определять выбор терапии В
Первая линия ХТ у больных без противопоказаний:
Применение цисплатинсодержащих комбинаций с GC, MVAC, желательно в сочетании с ГКСФ, или высокодозного режима MVAC в сочетании с ГКСФ А
Не рекомендуется применять комбинации с карбоплатином и неплатиновые схемы В
Первая линия ХТ у больных с противопоказаниями к назначению цисплатина:
Карбоплатинсодержащие схемы или моно-ХТ С
У данной категории больных с общим состоянием по шкале ECOG 2, нарушением функции почек или плохими прогностическими факторами (0–1) по Bajorin ХТ 1-й линии включает карбоплатинсодержащие схемы, предпочтительно с добавлением гемцитабина/карбоплатина А
Вторая линия ХТ:
Пациентам с прогрессированием метастатической болезни на фоне комбинированной ХТ 1-й линии с включением препаратов платины показано применение винфлувина, который на сегодняшний день обладает самым высоким уровнем доказательности, или использование других схем лечения А*

*Степень рекомендации несколько понижается из-за недостаточной статистической достоверности результатов

Биомаркеры

Статистически относительно невысокие показатели контроля над опухолью наряду со спорадически прекрасными ответами у некоторых пациентов с уротелиальным РМП вызвали необходимость исследования биомаркеров для оценки прогноза после операции и использования их как показаний для ХТ или для оценки ее эффективности. Большинство биомаркеров связано с ангиогенезом опухоли. В небольших (преимущественно ретроспективных) исследованиях оценивали микрососудистую плотность, экспрессию опухолью гена p53 [82], уровни сосудистого фактора роста эндотелия в крови [83] и основного фактора роста фибробластов в моче и тканях [84], содержание рецептора-3 (дикий и мутантный типы) фактора роста фибробластов в моче и тканях [85] и позднее открытого тромбоспондина-1 [86], выявляли циркулирующие опухолевые клетки [87] и экспрессию генов лекарственной полирезистентности [88]. Несмотря на выраженный потенциал некоторых биомаркеров, ни один из них не имеет достаточной доказательной основы для применения в рутинной клинической практике (УД 3).

Рекомендации

Рекомендация СР
В настоящее время использование биомаркеров в повседневной клинической практике не рекомендуется, поскольку они не оказывают влияние на прогнозирование результатов, принятие лечебных решений или мониторирование лечения инвазивного РМП А*

*СР повышена после достижения консенсуса рабочей группой

 

Литература

1 Rosenberg JE, Carroll PR, Small EJ. Update on chemotherapy for advanced bladder cancer. J Urol 2005 Jul;174(1):14–20.

2. Sternberg CN, Vogelzang NJ. Gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed and other newer agents in urothelial and kidney cancers. Crit Rev Oncol Hematol 2003 Jun;46(Suppl):105–15.

3. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M, et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 1999 Oct;17(10):3173–81.

4. Bellmunt J, Albanell J, Paz-Ares L, et al.; Spanish Oncology Genitourinary Group. Pretreatment prognostic factors for survival in patients with advanced urothelial tumors treated in a phase I/II trial with paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine. Cancer 2002 Aug;95(4):751–7.

5. Sengeløv L, Kamby C, von der Maase H. Metastatic urothelial cancer: evaluation of prognostic factors and change in prognosis during the last twenty years. Eur Urol 2001 Jun;39(6):634–42.

6. Bajorin D. The phase III candidate: can we improve the science of selection? J Clin Oncol 2004 Jan;22(2):211–3.

7. Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992 Jul;10(7):1066–73.

8. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005 Jul;23(21):4602–8.

9. Bamias A, Efstathiou E, Moulopoulos LA, et al. The outcome of elderly patients with advanced urothelial carcinoma after platinum-based combination chemotherapy. Ann Oncol 2005 Feb;16(2):307–13.

10. Feinstein AR. The pretherapeutic classification of comorbidity in chronic disease. J Chronic Dis 1970;23:455–69.

11. Pal SK, Hurria A. Impact of age, sex, and comorbidity on cancer therapy and disease progression. J Clin Oncol. 2010 Sep 10;28(26):4086–93.

12. Charlson M, Szatrowski TP, Peterson J, et al. Validation of a combined comorbidity index. J Epidemiol 1994 Nov;47(11):1245–51.

13. Inouye SK, Peduzzi PN, Robison JT, et al. Importance of functional measures in predicting mortality among older hospitalized patients. JAMA 1998 Apr;279(15):1187–93.

14. Lee SJ, Lindquist K, Segal MR, et al. Development and validation of a prognostic index for 4-year mortality in older adults. JAMA 2006 Feb;295(7):801–8.

15. Walter LC, Brand RJ, Counsell SR, et al. Development and validation of a prognostic index for 1-year mortality in older adults after hospitalization. JAMA 2001 Jun;285(23):2987–94.

16. De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer “unfit” for cisplatin-based chemotherapy: phase II – results of EORTC study 30986. J Clin Oncol 2009 Nov 20;27(33):5634–9.

17. Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, et al. Impact of renal impairment on eligibility for adjuvant cisplatinbased chemotherapy in patients with urothelial carcinoma of the bladder. Cancer 2006 Aug; 107(3):506–13.

18. Nogue-Aliguer M, Carles J, Arrivi A, et al. Gemcitabine and carboplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract: an alternative therapy. Cancer 2003 May 1;97(9):2180–6.

19. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist 2000;5(3):224–37.

20. De Santis, Bachner M. New developments in first- and second-line chemotherapy for transitional cell, squamous cell and adenocarcinoma of the bladder. Curr Opin Urol 2007;17(5):363–8.

21. Wedding U, Kodding D, Pientka L. Physicians’ judgement and comprehensive geriatric assessment (CGA) select different patients as fit for chemotherapy. Crit Rev Oncol Hematol 2007 Oct;64(1):1–9.

22. Raj GV, Iasonos A, Herr H, Donat SM. Formulas calculating creatinine clearance are inadequate for determining eligibility for Cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer. J Clin Oncol 2006 Jul 1;24(19):3095–100.

23. Balducci L, Yates J. General guidelines for the management of older patients with cancer. Oncology 2000 Nov;14(11A):221–7.

24. Bellmunt J, Albanell J, Gallego OS, et al. Carboplatin, methotrexate, and vinblastine in patients with bladder cancer who were ineligible for cisplatin-based chemotherapy. Cancer 1992 Oct;70(7):1974–9.

25. Roth BJ, Dreicer R, Einhorn LH, et al. Significant activity of paclitaxel in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: a phase II trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1994 Nov;12(11):2264–70.

26. De Wit R, Kruit WH, Stoter G, et al. Docetaxel (Taxotere): an active agent in metastatic urothelial cancer; results of a phase II study in non-chemotherapy-pretreated patients. Br J Cancer 1998 Nov;78(10):1342–5.

27. Yagoda A. Chemotherapy of urothelial tract tumors. Cancer 1987 Aug;60(3 Suppl):574–85.

28. Roth BJ, Bajorin DF. Advanced bladder cancer: the need to identify new agents in the post-M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) world. J Urol 1995 Mar;153(3 Pt2):894–900.

29. Von der Maase H. Gemcitabine in transitional cell carcinoma of the urothelium. Expert Rev Anticancer Ther 2003 Feb;3(1):11–9.

30. Moore MJ, Tannock IF, Ernst DS, et al. Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 1997 Dec;15(12):3441–5.

31. Stadler WM, Kuzel T, Roth B, et al. Phase II study of single-agent gemcitabine in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 1997 Nov;15(11):3394–8.

32. Marenco D, Castagneto B, Zai S. Gemcitabine monochemotherapy in the elderly patient with advanced bladder cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:150b (abstr 2414).

33. Pollera CF, Ceribelli A, Crecco M, et al. Weekly gemcitabine in advanced bladder cancer: a preliminary report from a phase I study. Ann Oncol 1994 Feb;5(2):182–4.

34. Lorusso V, Pollera CF, Antimi M, et al. A phase II study of gemcitabine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract previously treated with platinum. Italian Cooperative Group on Bladder Cancer. Eur J Cancer 1998 Jul;34(8):1208–12.

35. Gebbia V, Testa A, Borsellino N, et al. Single agent 2’,2’-difluorodeoxycytidine in the treatment of metastatic urothelial carcinoma: a phase II study. Clin Ter 1999 Jan-Feb;150(1):11–5.

36. Albers P, Siener R, Härtlein M, et al.; German TCC Study Group of the German Association of Urologic Oncology. Gemcitabine monotherapy as second-line treatment in cisplatin-refractory transitional cell carcinoma – prognostic factors for response and improvement of quality of life. Onkology 2002 Feb;25(1):47–52.

37. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990 Jun;8(6):1050–5.

38. Bamias A, Aravantinos G, Deliveliotis C, et al.; Hellenic Cooperative Oncology Group. Docetaxel and cisplatin with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus MVAC with G-CSF in advanced urothelial carcinoma: a multicenter, randomized, phase III study from the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2004 Jan;22(2):220–8.

39. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 1989 Dec;64(12):2448–58.

40. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 1988 Mar;139(3):461–9.

41. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000 Sep;18(17):3068–77.

42. Gabrilove JL, Jakubowski A, Scher H, et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. N Engl J Med 1988 Jun;318(22):1414–22.

43. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH, et al.; European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol 2001 May;19(10):2638–46.

44. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH, et al; EORTC Genito-Urinary Cancer Group. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer 2006 Jan;42(1):50–4.

45. Milowsky MI, Nanus DM, Maluf FC, et al. Final results of sequential doxorubicin plus gemcitabine and ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin chemotherapy in patients with metastatic or locally advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Clin Oncol 2009 Sep 1;27(25):4062–7.

46. Hussain MH, MacVicar GR, Petrylak DP, et al.; National Cancer Institute. Trastuzumab, paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine in advanced human epidermal growth factor receptor-2/neu-positive urothelial carcinoma: results of a multicenter phase II National Cancer Institute trial. J Clin Oncol 2007 Jun 1;25(16):2218–24.

47. Dreicer R, Manola J, Roth BJ, et al. Phase III trial of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma of the urothelium. Cancer 2004 Apr;100(8):1639–45.

48. Petrioli R, Frediani B, Manganelli A, et al. Comparison between a cisplatin-containing regimen and a carboplatin-containing regimen for recurrent or metastatic bladder cancer patients. A randomized phase II study. Cancer 1996 Jan;77(2):344–51.

49. Carteni G, Dogliotti L, Crucitta E, et al. Phase II randomised trial of gemcitabine plus cisplatin (GP) and gemcitabine plus carboplatin (GC) in patients (pts) with advanced or metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: abstr 1543.

50. Bellmunt J, Ribas A, Eres N, et al. Carboplatinbased versus cisplatin-based chemotherapy in the treatment of surgically incurable advanced bladder carcinoma. Cancer 1997 Nov;80(10):1966–72.

51. Sternberg CN, Calabrò F, Pizzocaro G, et al. Chemotherapy with an every-2-week regimen of gemcitabine and paclitaxel in patients with transitional cell carcinoma who have received prior cisplatin-based therapy. Cancer 2001 Dec;92(12):2993–8.

52. Meluch AA, Greco FA, Burris HA 3rd, et al. Paclitaxel and gemcitabine chemotherapy for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelial tract: a phase II trial of the Minnie pearl cancer research network. J Clin Oncol 2001 Jun;19(12):3018–24.

53. Parameswaran R, Fisch MJ, Ansari RH, et al. A Hoosier Oncology Group phase II study of weekly paclitaxel and gemcitabine in advanced transitional cell (TCC) carcinoma of the bladder. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;200: abstr 798.

54. Guardino AE, Srinivas S. Gemcitabine and paclitaxel as second line chemotherapy for advanced urothelial malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21: abstr 2413.

55. Fechner GH, Siener R, Reimann M, et al. Randomized phase II trial of gemcitabine and paclitaxel with or without maintenance treatment in patients with cisplatin refractory transitional cell carcinoma. J Urol 2002;167(Suppl 4):abstr 284.

56. Kaufman DS, Carducci MA, Kuzel T, et al. Gemcitabine (G) and paclitaxel (P) every two weeks (GP2w): a completed multicenter phase II trial in locally advanced or metastatic urothelial cancer (UC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21: abstr 767.

57. Calabrò F, Lorusso V, Rosati G, et al. Gemcitabine and paclitaxel every 2 weeks in patients with previously untreated urothelial carcinoma. Cancer. 2009 Jun 15;115(12):2652–9.

58. Nogué-Aliguer M, Carles J, Arrivi A, et al.; Spanish Cooperative Group. Gemcitabine and carboplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract: an alternative therapy. Cancer 2003 May;97(9):2180–6.

59. Balducci L. Evidence-based management of cancer in the elderly. Cancer Control 2000 Jul–Aug;7(4): 368–76.

60. De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer “unfit” for cisplatin-based chemotherapy: phase II – results of EORTC study 30986. J Clin Oncol 2009 Nov 20;27(33):5634–9.

61. Vaug hn DJ, Broome CM, Hussain M, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2002 Feb;20(4):937–40.

62. Papamichael D, Gallagher CJ, Oliver RT, et al. Phase II study of paclitaxel in pretreated patients with locally advanced/metastatic cancer of the bladder and ureter. Br J Cancer 1997;75(4):606–7.

63. McCaffrey JA, Hilton S, Mazumdar M, et al. Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional-cell carcinoma. J Clin Oncol 1997 May;15(5):1853–7.

64. Moore M, Winquist E, Vokes E, et al. Phase II study of oxaliplatin in patients with inoperable, locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCC) who have received prior chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: abstr 1638.

65. Witte RS, Manola J, Burch PA, et al. Topotecan in previously treated advanced urothelial carcinoma: an ECOG phase II trial. Invest New Drugs 1998;16(2):191–5.

66. Petrylak D, Faulkner J, van Veldhuizen P, et al. Evaluation of ZD1839 for advanced transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium: a Southwest Oncology Group Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: abstr 1619.

67. Sridhar S, Stadler W, Le L, et al. Phase II study of bortezomib in advanced or metastatic urothelial cancer. A trial of the Princess Margaret Hospital [PMH] Phase II Consortium. J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings, Vol 23, No 16S Part I of II (June 1 Suppl), 2005:4677.

68. Wulfing C, Machiels J, Richiels D, et al. A single arm, multicenter, open-label, ph II study of lapatinib as 2L treatment of pts with locally advanced/metastatic transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelial tract. J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings, Vol 23, No 16S, Part I of II (June 1 Suppl) 2005:4594.

69. Witte RS, Elson P, Bono B, et al. Eastern Cooperative Oncology Group phase II trial of ifosfamide in the treatment of previously treated advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 1997 Feb;15(2):589–93.

70. Sweeney CJ, Roth BJ, Kabbinavar FF, et al. Phase II study of pemetrexed for second-line treatment of transitional cell cancer of the urothelium. J Clin Oncol 2006 Jul;24(21):3451–7.

71. Galsky MD, Mironov S, Iasonos A, et al. Phase II trial of pemetrexed as second-line therapy in patients with metastatic urothelial carcinoma. Invest New Drugs 2007 Jun;25(3):265–70.

72. Culine S, Theodore C, de Santis M, et al. A phase II study of vinflunine in bladder cancer patients progressing after first-line platinum-containing regimen. Br J Cancer 2006 May;94(10):1395–401.

73. Bellmunt J, Théodore C, Demkov T, et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009 Sep 20;27(27):4454–61.

74. Stadler WM. Gemcitabine doublets in advanced urothelial cancer. Semin Oncol 2002 Feb;29(1 Suppl 3):15–9.

75. Hussain M, Vaishampayan U, Du W, et al. Combination paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine is an active treatment for advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2001 May;19(9):2527–33.

76. Herr HW, Donat SM, Bajorin DF. Post-chemotherapy surgery in patients with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urol 2001 Mar;165(3):811–4.

77. Sweeney P, Millikan R, Donat M, et al. Is there a therapeutic role for post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in metastatic transitional cell carcinoma of the bladder? J Urol 2003 Jun;169(6):2113–7.

78. Siefker-Radtke AO, Walsh GL, Pisters LL, et al. Is there a role for surgery in the management of metastatic urothelial cancer? The M.D. Anderson experience. J Urol 2004 Jan;171(1):145–8.

79. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001 Jun;27(3):165–76. Review.

80. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008 Mar;19(3):420–32.

81. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004 Jun 15;100(12):2613–21.

82. Youssef RF, Mitra AP, Bartsch G Jr, et al. Molecular targets and targeted therapies in bladder cancer management. World J Urol 2009;27:9–20.

83. Shariat SF, Youssef RF, Gupta A, et al. Association of angiogenesis related markers with bladder cancer outcomes and other molecular markers. J Urol 2010;183:1744–50.

84. Song S, Wientjes MG, Gan Y, et al. Fibroblast growth factors: an epigenetic mechanism of broad spectrum resistance to anticancer drugs. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:8658–63.

85. Gomez-Roman JJ, Saenz P, Molina M, et al. Fibroblast growth factor receptor 3 is overexpressed in urinary tract carcinomas and modulates the neoplastic cell growth. Clin Cancer Res 2005;11 (2 Pt1):459–65.

86. Ioachim E, Michael MC, Salmas M, et al. Thrombospondin-1 expression in urothelial carcinoma: prognostic significance and association with p53 alterations, tumour angiogenesis and extracellular matrix components. BMC Cancer 2006;6:140.

87. Gallagher DJ, Milowsky MI, Ishill N, et al. Detection of circulating tumor cells in ients with urothelial cancer. Ann Oncol 2009:20:305–8.

88. Hoffmann AC, Wild P, Leicht C, et al. Neoplasia 2010 Aug;12(8):628–36.

 

Клинические рекомендации Европейской Ассоциации Урологов (EAU), 2011

A. Stenzl (председатель), J.A. Witjes (вице-председатель), N.C. Cowan, M. De Santis, M. Kuczyk, T. Lebret, A.S. Merseburger, M.J. Ribal, A. Sherif

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: И.Г. Русаков

 

Задать вопрос