Эпидемиология и факторы риска

Эпидемиология и факторы риска
Классификация
Диагностика и стадирование
Рецидив после лечения рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой
Неоадъювантная химиотерапия
Радикальные операции и методы деривации мочи
Нерезектабельные опухоли
Неоадъювантная лучевая терапия при инвазивном раке мочевого пузыря
Операции с сохранением мочевого пузыря при локализованной опухоли
Дистанционная лучевая терапия
Химиотерапия
Мультимодальная стратегия сохранения мочевого пузыря
Метастатическая болезнь
Качество жизни
Наблюдение

Эпидемиология

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 9-е место среди всех злокачественных новообразований в мире. Ежегодно диагностируется более 330000 новых случаев РМП. Данное заболевание становится причиной смерти 130 000 человек, при этом соотношение между полами равняется 3,8:1 [1]. У 2,7 млн человек в анамнезе имеется РМП [1]. В 70% случаях впервые выявленный РМП является неинвазивным, в 30% – инвазивным. Среди больных, которым была выполнена радикальная цистэктомия по поводу инвазивного РМП, мышечная инвазия на момент операции имела место у 57%, тогда как у 43% наступило прогрессирование болезни после проведения органосохраняющего лечения первоначально диагностированного поверхностного РМП [2]. Почти у 1/3 пациентов с инвазивным РМП на момент постановки диагноза имеются неопределяемые метастазы [3], а 25% больных подвергаются радикальной цистэктомии при уже имеющемся поражении лимфатических узлов.

Факторы риска развития рака мочевого пузыря

Курение табака

Курение табака – наиболее доказанный фактор риска развития РМП – является его причиной в 50–65% случаев у мужчин и 20–30% – у женщин. В исследованиях, в которых исключались случайность, смещение и конфаундинг, была установлена причинная связь между табакокурением, в том числе пассивным, и раком [4]. К предполагаемым канцерогенным компонентам табака относят ариламины, в частности активный канцероген 4-аминобифенил, полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), N-нитрозосоединения, гетероциклические амины и различные эпоксиды.

Заболеваемость РМП напрямую зависит от длительности курения и числа выкуриваемых сигарет в сутки [5]. Также высокий риск возникновения РМП отмечается у тех, кто начал курить в молодом возрасте, и у тех, кто подвергался пассивному курению в детстве [6]. Недавно был проведен метаанализ, включивший 216 неэкспериментальных исследований, в которых изучалась связь между табакокурением и развитием рака в 1961–2003 гг. и были представлены данные относительно курильщиков и тех, кто бросил курить. Обобщенные показатели в обеих категориях продемонстрировали, что риск развития РМП в значительной степени связан с табакокурением. Анализ результатов 21 исследования показал, что общий относительный риск (ОР) у курильщиков составляет 2,77 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,17–3,54), тогда как, по данным анализа 15 исследований, общий относительный риск у бывших курильщиков равен 1,72 (95% ДИ 1,46–2,04) [7]. Непосредственное снижение риска развития РМП наблюдалось у тех, кто прекратил курить. Это снижение составило около 40% за первые 4 года после отказа от курения и 60% – через 25 лет [5]. Пропаганда отказа от курения приведет к снижению заболеваемости РМП как у мужчин, так и у женщин.

Профессиональная вредность (контакт с химическими веществами)

Профессиональная вредность является вторым важным фактором риска возникновения РМП. В ряде исследований наблюдения, связанные с профессиональной деятельностью, составляют около 20–25% всех случаев заболеваемости РМП. Веществами, вовлеченными в химический канцерогенез, были производные бензола и ариламины (2-нафтиламин, 4-аминобифенил, 4,4-метиленэдиателин и отолуидин). Контакт с данными канцерогенами возможен в отраслях промышленности, связанных с использованием красителей, резины, текстиля, красок, кожи и химикатов [8].

В западных странах в связи с наличием строгих инструкций применение данных веществ оказывает минимальное влияние на заболеваемость РМП. В действительности наблюдается тенденция снижения заболеваемости РМП, связанной с профессиональной вредностью (по результатам объединенного анализа 11 европейских исследований по изучению РМП, проведенных в период между 1976 и1996 г. методом «случай-контроль») [9].

Примером профессиональной вредности служит контакт с ароматическими аминами. Эти вещества, являющиеся канцерогенами для уротелия, могут быть инактивированы метаболическим путем ацетилирования. Установлено, что присутствие NAT2 (генотип медленного ацетилирования) связано с высоким риском развития РМП [10]. Из этого следует, что пациенты с низкой способностью к ацетилированию в большей степени подвержены заболеваемости РМП, чем быстрые ацетиляторы. Другим фактором риска является воздействие фенацетина, который Международным агентством по изучению рака (МАИР) в1987 г. был включен в список веществ с доказанной канцерогенной активностью у человека.

Ряд исследований дает основания считать, что риск развития РМП вследствие воздействия фенацетина является дозозависимым явлением, однако эти данные противоречивы в отношении его метаболита – ацетоминофена [11].

Лучевая терапия

Имеются сообщения об увеличении риска развития вторичных злокачественных опухолей мочевого пузыря в 2–4 раза после применения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) при гинекологических злокачественных опухолях [12]. В недавнем популяционном исследовании, проведенном на материалах реестра SEER, были проанализированы 243 082 случая заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) в 1988–2003 гг. в США. Общий относительный риск развития РМП у пациентов после выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ), проведения ДЛТ, брахитерапии (БТ) и использования комбинации ДЛТ и БТ составил 0,99, 1,42 и 1,39 соответственно по сравнению с таковым у населения США в целом. При последующем наблюдении следует помнить о существовании повышенного риска возникновения РМП у больных, получивших ДЛТ, БТ или комбинацию ДЛТ и БТ. С учетом длительного латентного периода протекания РМП наибольшему риску подвергаются пациенты, получавшие ДЛТ в молодом возрасте, в связи с этим за ними должно вестись тщательное наблюдение [13].

Пищевые факторы

Некоторые пищевые факторы предположительно связаны с развитием РМП, однако связь эта остается недоказанной. В настоящее время недостаточно доказательств о наличии причинной взаимосвязи между РМП и пищевыми факторами. Метаанализ 38 статей представил данные в поддержку гипотезы о взаимосвязи диеты и РМП, поскольку прием овощей и фруктов снижает риск развития последнего [14].

Хроническая инфекция мочевыводящих путей

Инвазивный РМП, особенно инвазивный плоскоклеточный рак, напрямую связан с наличием хронической инфекции мочевыводящих путей.

Шистосомоз мочевого пузыря

Ранее полагали, что шистосомоз (бильгарциоз) мочевого пузыря является причиной возникновения РМП и увеличивает риск его развития в 5 раз. Шистосомоз – вторая по распространенности паразитарная инфекция после малярии, ею заражены около 600 млн человек в странах Африки, Азии, Южной Америки и Карибского бассейна [15].

Несмотря на то что наличие связи между плоскоклеточным РМП и шистосомозом является уже доказанным, в эндемических регионах, например в Египте, наблюдается изменение ситуации в отношении РМП. Данные Национального онкологического института в Каире, крупнейшей онкологической больницы Египта, свидетельствуют о том, что вероятность развития переходно-клеточного рака была в 6 раз выше у больных, которым диагноз РМП был поставлен в2005 г., по сравнению с теми, у кого РМП был диагностирован в1980 г. [16].

Снижение заболеваемости РМП связывают с уменьшением частоты обнаружения яиц бильгарции в моче, что может объясняться эффективностью лечения бильгарциоза в сельской местности [17].

Химиотерапия

Аналогичным образом циклофосфамид – алкилирующий агент, применяющийся при лечении лимфопролиферативных и других неонкологических заболеваний, коррелирует с последующим развитием инвазивного РМП с латентным периодом 6–13 лет. Акролеин является метаболитом циклофосфамида и может способствовать повышению заболеваемости РМП. Эта взаимосвязь проявляется независимо от возникновения геморрагического цистита, связанного с данной терапией [18, 19].

Синхронные и метахронные опухоли верхних мочевыводящих путей

В некоторых случаях отмечается взаимосвязь между раком верхних мочевыводящих путей (ВМП) и РМП. По результатам исследований, частота развития рака ВМП после установления диагноза поверхностного РМП составляет 1,75–26%. Несмотря на то, что синхронный рак ВМП и поверхностный РМП развиваются нечасто, в 46% случаев имеет место инвазивный РМП.

Как показал ретроспективный обзор 1529 случаев с первичной неинвазивной карциномой мочевого пузыря, выявленной во время осуществления экскреторной урографии ВМП, у больных с опухолью в мочепузырном треугольнике риск развития синхронной опухоли в ВМП был почти в 6 раз выше [20]. Обследование только ВМП у пациентов с опухолью в мочепузырном треугольнике и у больных с множественными опухолями мочевого пузыря позволяло диагностировать рак верхних мочевыводящих путей с точностью до 41 и 69% соответственно.

Кроме того, общая частота развития РМП у больных после прохождения ими лечения по поводу рака ВМП составила 15–50%. Однако это не подтверждено данными проспективных рандомизированных исследований (уровень доказательности 1). В качестве возможных причин развития рецидива опухоли были выдвинуты имплантационное метастазирование и возникновение мультифокальных предопухолевых изменений уротелия. У большинства пациентов РМП развивается в течение 2 лет после получения ими лечения по поводу переходно-клеточной карциномы ВМП (ПКВМП). Тем не менее риск развития РМП сохраняется на протяжении всей жизни, и возможны повторные рецидивы. Критерии, по которым можно достоверно прогнозировать возникновение вторичного РМП у больных с переходно-клеточной карциномой ВМП, не определены. В современных публикациях в качестве клинических факторов риска отмечают наличие в анамнезе РМП до начала проведения лечения по поводу ПКВМП, а также существование множественных опухолей ВМП [21].

Пол

Ретроспективный анализ больных, подвергшихся радикальной цистэктомии, продемонстрировал, что первичный инвазивный РМП чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин (85% против 51%) [2]. Предполагается, что у женщин на момент диагностирования рака возраст старше, что оказывает прямое действие на продолжительность их жизни. К тому же у женщин с гематурией постановка диагноза, вероятно, занимает больше времени, так как проводится дифференциальная диагностика с заболеваниями, более распространенными, чем РМП [22].

Помимо табакокурения и профессиональной вредности половые различия в заболеваемости РМП могут быть также связаны и с другими факторами.

В крупном проспективном когортном исследовании климактерическое состояние было ассоциировано с высоким риском развития РМП даже после корректировки на статус курения. Эти данные дают основания полагать, что различные уровни эстрогенов и андрогенов у мужчин и женщин могут частично определять половые различия в заболеваемости РМП [23–25]. Недавно в исследованиях на египетских женщинах было показано, что более молодой возраст начала менопаузы (< 45 лет) является фактором, связанным с повышенным риском развития РМП, в то время как большое число беременностей и применение пероральных контрацептивов были ассоциированы со сниженным риском возникновения РМП. Корреляция была более выраженной в группе больных уротелиальным раком [26].

Расовая принадлежность и социально-экономический статус

Количество литературы по этому вопросу ограничено, но в исследовании, основанном на 13234 случаях, диагностированных в базе данных SEER в период с 1979 по2003 г., было показано, что выживаемость после диагностики рака достоверно ниже у больных с низким социально-экономическим статусом, чем у пациентов с более высоким статусом. Отношение рисков смертности по всем причинам и канцер-специфической смертности среди больных негроидной расы по сравнению с лицами европеоидной расы по 8 наиболее частым типам РМП после корректировки на социально-экономический статус и лечение в сумме дает потерю статистической достоверности. Тем не менее у пациентов негроидной расы все еще сохраняется неблагоприятный прогноз по сравнению с больными европеоидной расы даже после корректировки на социально-экономический статус и лечение таких опухолей, как рак молочной железы, колоректальный рак и РМП [27].

Выводы

   Уровень доказательности
Частота заболеваемости РМП за последние 5 лет не изменилась
Активное и пассивное курение табака продолжает оставаться наиболее значимым фактором риска, хотя частота случаев заболеваемости, связанной с профессиональной вредностью, снижается
Во время наблюдения необходимо учитывать повышенный риск развития РМП у пациентов, которым проводили наружную ЛТ, БТ или их комбинацию. В связи с тем, что для развития РМП требуется время, пациенты, получавшие ЛТ в молодом возрасте, имеют наибольший риск, и за ними необходимо тщательное наблюдение 3
Соотношение заболеваемости РМП среди мужчин и женщин составляет 3,8:1. У женщин диагностирование первичного инвазивного заболевания является более вероятным, чем у мужчин 3
В настоящее время выбор терапии не может основываться только на молекулярных маркерах 3

Рекомендации

Рекомендация Степень рекомендации
Наиболее значимой первичной профилактической мерой развития РМП является устранение активного и пассивного курения B

Литература

1. Ploeg M, Aben KK, Kiemeney LA. The present and future burden of urinary bladder cancer in the world. World J Urol 2009; 27:289–93.

2. Vaidya A, Soloway MS, Hawke C, Tiguert R, Civantos F. De novo muscle invasive bladder cancer: is there a change in trend? J Urol 2001 Jan;165(1):47–50.

3. Prout GR Jr, GriffinPP, Shipley WU. Bladder carcinoma as a systemic disease. Cancer 1979 Jun; 43(6):2532–9.

4. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2004;83:1–1438.

5. Brennan P, Bogillot O, Cordier S, et al. Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 casecontrol studies. Int J Cancer 2000 Apr;86(2):289–94.

6. Bjerregaard BK, Raaschou-Nielsen O, Sørensen M, et al. Tobacco smoke and bladder cancer – in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2006 Nov;119(10):2412–6.

7. Gandini S, Botteri E, Iodice S, et al. Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 2008 Jan;122(1):155–64.

8. Pashos CL, Botteman MF, Laskin BL, et al. Bladder cancer: epidemiology, diagnosis, and management. Cancer Pract 2002 Nov-Dec;10(6):311–22.

9. Kogevinas M, t’Mannetje A, Cordier S, et al. Occupation and bladder cancer among men in Western Europe. Cancer Causes and Control 2003 Dec;14(10):907–14.

10. García-Closas M, Malats N, Silverman D, et al. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet 2005 Aug;366(9486):649–59.

11. Castelao JE, Yuan JM, Gago-Dominguez M, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and bladder cancer prevention. Br J Cancer 2000 Apr;82(7):1364–9.

12. Chrouser K, Leibovich B, Bergstralh E, et al. Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer. J Urol 2006 Jul;174(1):107–10.

13. Nieder AM, Porter MP, Soloway MS. Radiation therapy for prostate cancer increases subsequent risk of bladder and rectal cancer: a population based cohort study. J Urol 2008 Nov;180(5): 2005–10.

14. Steinmaus CM, Nuñez S, Smith AH. Diet and bladder cancer: a meta-analysis of six dietary variables. Am J Epidemiol 2000 Apr;151(7):693–702.

15. [No authors listed.] Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7–14 June, 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994;61:1–241.

16. Felix AS, SolimanAS, Khaled H, et al. The changing patterns of bladder cancer in Egyptover the past 26 years. Cancer Causes Control 2008 May;19(4):421–9.

17. GoudaI, Mokhtar N, Bilal D, et al. Bilharziasis and bladder cancer: a time trend analysis of 9843 patients. J Egypt Natl Canc Inst 2007 Jun;19(2):158–62.

18. Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B, et al. Bladder tumours following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer: a case-control study. Int J Cancer 1995 Sept 27;63(1):1–6.

19. Travis LB, Curtis RE, Glimelius B, et al. Bladder and kidney cancer following cyclophosphamide therapy for non-Hodgkin’s lymphoma. J Natl Cancer Inst 1995 Apr;87(7):524–30.

20. Palou J, Rodríguez-Rubio F, Huguet J, et al. Multivariate analysis of clinical parameters of synchronous primary superficial bladder cancer and upper urinary tract tumor. J Urol 2005 Sep;174(3):859–61.

21. Azémar MD, Comperat E, Richard F, et al. Bladder recurrence after surgery for upper urinary tract urothelial cell carcinoma: frequency, risk factors, and surveillance. Urol Oncol 2009 Sep 15. [Epub ahead of print].

22. Cárdenas-Turanzas M, Cooksley C, Pettaway CA, et al. Comparative outcomes of bladder cancer. Obstet Gynecol 2006 Jul;108(1):169–75.

23. McGrath M, Michaud dS, De Vivo I. Hormonal and reproductive factors and the risk of bladder cancer in women. Am J Epidemiol 2006 Feb;163(3):236–44.

24. Scosyrev E, Noyes K, Feng C, et al. Sex and racial differences in bladder cancer presentation and mortality in the US. Cancer 2009 Jan;115(1):68–74.

25. Stenzl A. Words of Wisdom. Re: Sex and racial differences in bladder cancer presentation and mortality in theUS. Eur Urol 2010 April;57(4):729.

26. Wolpert BJ, Amr S, Ezzat S., et al. Estrogen exposure and bladder cancer risk in Egyptian women. Wolpert Maturitas 2010;67:353–7.

27. Du XL, Lin CC, JohnsonNJ, et al. Effects of individual-level socioeconomic factors on racial disparities in cancer treatment and survival: Findings from the National Longitudinal Mortality Study, 1979–2003. Cancer 2011 Jan 24. doi: 10.1002/cncr.25854. [Epub ahead of print].

 

Клинические рекомендации Европейской Ассоциации Урологов (EAU), 2011

A. Stenzl (председатель), J.A. Witjes (вице-председатель), N.C. Cowan, M. De Santis, M. Kuczyk, T. Lebret, A.S. Merseburger, M.J. Ribal, A. Sherif

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: И.Г. Русаков

Задать вопрос